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In der zweiten Staffel, ein Jahr nach den Ereignissen am Strand, bei denen klar wurde, dass die 4400 von Menschen aus der Zukunft entführt und zurückgebracht wurden, hat sich einiges verändert. Tom ist zum NTAC zurückgekehrt, allerdings mit weniger Befugnissen als zuvor, denn er wurde zum Schreibtischdienst verdonnert.
Es gelingt ihm letztendlich, seinen Sohn aus
einem Studienprogramm der Regierung zu befreien und hofft nun, zu einem irgendwie normalen Leben zurückkehren zu können. Tom ist jedoch auch gleichermaßen gespannt darauf, wieder mit Diana zusammenzuarbeiten. Die musste sich in der Zwischenzeit mit diversen Partnern herumschlagen und ist froh, Tom endlich zurück zu haben - und das inmitten der formellen Adoption von Maia.
In der Zwischenzeit leben Richard, Liliy und ihre Tochter Isabelle - die inzwischen sechs Monate alt und alles andere als ein normales Kind ist - immer noch in ärmlichen Umständen in einer Berghütte weit entfernt von Jordan Collier. Dieser hat inzwischen Arcadia Estates geschlossen, sein Anwesen und seine Gemeinde für die Rückkehrer. Jetzt steht er kurz davor, ein "4400 Center" zu eröffnen, das den normalen Menschen ermöglichen soll, die 4400 neu zu entdecken.
Collier und Shawn haben derweil eine Vater-Sohn ähnliche Beziehung aufgebaut, seitdem Shawn Collier von schädlichen Nachwirkungen geheilt hat, die dieser erlitten hatte, als er Lilys schwangeren Bauch berührt hatte. Collier wird zu Shawns Bschützer und bringt ihn dazu, wichtige Gönner des 4400 Centers zu heilen.
Da die Welt neugierig auf die Rückkehrer ist, verbreiten sich Gerüchte über deren mysteriöse Fähigkeiten und die öffentliche Meinung teilt sich zwischen denen, die die 4400 mit offenen Armen empfangen und denen, die sich vor ihnen fürchten. Während die Rückkehrerer damit kämpfen, ihr "unterbrochenes" Leben wieder aufzubauen, wird jeder von ihnen eine entscheidende Rolle in den zukünftigen Ereignissen spielen - Ereignisse, die die Zukunft der menschlichen Rasse formen werden.
